Tesis doctoral de Amaya Ortiz Barahona
La respuesta transcripcional mediada por el factor inducible por hipoxia hif es esencial para la adaptación celular en condiciones de oxígeno limitantes. Por tanto, el conocimiento del conjunto completo de genes regulados por este factor es necesario para entender los mecanismos celulares que rigen la respuesta a hipoxia tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. En este trabajo describimos una estrategia bioinformática, basada en la combinación de la identificación de sitios de unión de hif (hbss) y el meta¿análisis de perfiles de expresión génica provenientes de bases de datos públicas, con la que obtenemos un listado de potenciales genes diana de hif. La comparación de los candidatos obtenidos en este listado con los datos publicados de ensayos de chip¿chip para hif1¿ indica un alto grado de sensibilidad (78%) y especificidad (97.7%) de la estrategia. Con el fin de validar esta estrategia llevamos a cabo ensayos de chip para hif1¿ en un conjunto de potenciales genes diana. nuestros resultados confirmaron la fiabilidad de la estrategia a la hora de identificar sitios de unión de hif. Como resultado de este trabajo identificamos un conjunto de 216 potenciales dianas de hif de los que 152 no estaban previamente descritos. El análisis de ontología de este listado de estas 216 dianas reveló una nueva función biológica, hasta el momento no asociada a hif, como es la síntesis de glucógeno. La validación funcional de cuatro genes del listado implicados en la regulación de esta vía, puso de manifiesto la importancia de esta nueva función para la adaptación celular a hipoxia mediada por hif. por otro lado, aprovechamos las predicciones de esta estrategia para identificar polimorfismos en los sitos hre predichos. Este estudio reveló que estas variaciones pueden alterar la regulación transcripcional mediada por hif. Como muestra de ello demostramos que el snp rs17004038, localizado en el hre funcional del gen que codifica para el factor inhibidor de la migración de macrófagos (mif), evita su inducción por hipoxia. en conjunto, nuestros resultados muestran que la estrategia propuesta en este trabajo es una poderosa herramienta para identificar dianas directas de hif, lo que permite incrementar nuestro conocimiento sobre la adaptación celular a hipoxia. Así mismo, pone de manifiesto que pueden existir variaciones inter¿individuales en esta respuesta.
Datos académicos de la tesis doctoral «Identificacion de nuevos genes diana del factor inducible por hipoxia hif mediante tecnicas computacionales«
- Título de la tesis: Identificacion de nuevos genes diana del factor inducible por hipoxia hif mediante tecnicas computacionales
- Autor: Amaya Ortiz Barahona
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 30/09/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Luis Del Peso Ovalle
- Tribunal
- Presidente del tribunal: lLuis Montoliu jose
- Alberto Cascón soriano (vocal)
- María laura García bermejo (vocal)
- Miguel Manzanares fourcade (vocal)