Tesis doctoral de Vanessa Rodríguez Fanjul
Mkp1 es un miembro de la familia de fosfatasas de especificidad dual que pueden desfosforilar e inactivar a las tres principales proteínas quinasas activadas por mitógenos (mapks), erk1/2, jnk1/2 y p38. Muchos agentes quimioterápicos como el cis-platino (cddp) inducen apoptosis en las células tumorales mediante la activación de las vías jnk1/2 y p38. La capacidad que tiene mkp1 para disminuir la actividad de estas quinasas resulta en protección contra la apoptosis y resistencia a la droga, que es uno de los principales obstáculos en el tratamiento del cáncer. El carboplatino (cbdca) es un derivado del cddp que se utiliza en el tratamiento de diversos tumores sólidos, entre ellos el carcinoma no microcítico de pulmón (cnmp), y que presenta ciertas ventajas clínicas respecto al cddp ya que es menos nefrotóxico, ototóxico y neurotóxico que éste. Sin embargo, se ha observado desarrollo de resistencia a cbdca en el tratamiento del cnmp, por lo que uno de los objetivos de este trabajo es estudiar el mecanismo molecular que produce resistencia a cbdca en este tipo de tumores con el fin de encontrar una mejora de la eficacia terapeútica. Nuestros resultados indican que la regulación de las rutas de supervivencia erk1/2 y nf¿b por mkp1 en respuesta a cbdca puede tener un papel fundamental en la resistencia al tratamiento de algunas líneas celulares derivadas de cnmp, por lo que la regulación de la fosfatasa mkp1 es específica para la respuesta al tratamiento de determinados tipos de tumores de pulmón. Diversos estudios han relacionado a mkp1 con la carcinogénesis y promoción tumoral del cnmp, tumor en el que se ha observado un alto porcentaje de mutaciones en el oncogén k-ras. El cáncer de piel es otro tipo de neoplasia en la que comúnmente se producen mutaciones de otro miembro de la familia ras, el oncogén h-ras. Sin embargo, no existen evidencias en la literatura que relacionen a mkp1 con el cáncer cutáneo. Por ello, nos propusimos estudiar por un lado el papel de mkp1 en la tumorogénesis de pulmón inducida por k-ras, y por otro, la implicación de esta fosfatasa en la carcinogénesis y desarrollo de tumores de piel. Nuestros resultados muestran que la expresión de mkp1 favorece la tumorogénesis de pulmón inducida por k-ras en ratones así como la conversión maligna, por lo que esta fosfatasa desempeña un importante papel promotor tumoral en cáncer de pulmón. Sin embargo, la ausencia de expresión de mkp1 produce una mayor susceptibilidad a la tumorogénesis de piel de ratón en respuesta a carcinogénesis química, que es debida a una alteración de la respuesta proliferativa asociada con un aumento en la señalización las vías erk1/2 y p53. También hemos observado una disminución en los niveles de expresión de mkp1 en carcinoma basocelular (bcc) y escamoso (scc) humano, lo que indica que esta fosfatasa actúa como supresor tumoral en cáncer de piel. El trabajo presentado sugiere por tanto, que mkp1 podría jugar un papel clave en la resistencia a cbdca en cnmp y en la tumorogénesis y desarrollo del cáncer de pulmón y piel, por lo que esta fosfatasa podría ser una potencial diana terapeútica en pacientes con este tipo de tumores.
Datos académicos de la tesis doctoral ««papel de mkp1 en carcinogénesis y en respuesta a agentes quimioterápicos»«
- Título de la tesis: «papel de mkp1 en carcinogénesis y en respuesta a agentes quimioterápicos»
- Autor: Vanessa Rodríguez Fanjul
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 30/06/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Rosario Perona Abellon
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Juan Carlos Lacal sanJuan
- Jesús m Paramio gonzález (vocal)
- María del carmen Guerra gonzález (vocal)
- Francisco Javierde Castro carpeño (vocal)