Tesis doctoral de Javier Redondo Muñoz
La leucemia linfocítica crónica b (llc-b) se caracteriza por la acumulación de linfocitos b cd5 positivos en la sangre de estos pacientes. El progreso de la enfermedad se basa en la infiltración de estas células tumorales en los tejidos lifoides. Var ias moléculas que participan en la migración e invasión de células llc-b han sido identificadas. éstas incluyen a las quimioquinas ccl21, ccl19, cxcl12, vegf y las integrinas alfa4beta1 y alfalbeta2. Además las células llc-b producen y secretan la ge latinasa b/prommp-9. Elevados niveles de esta mmp correlacionan con un estado avanzado y peor pronóstico de la enfermedad. en esta tesis nosotros mostramos que mmp-9 juega un papel fundamental en la migración, invasión, supervivencia y patología de células llc-b. Hemos encontrado que la secreción de prommp-9 se encuentra incrementada en células llc-b a través de la activación de la integrina alfa4beta1, cxcr4 o ccr7 a través de diversas señales intracelulares (pi3k/akt/nf-kb para alfa4beta1 o e rk1, 2/c-fos para cxcr4 y ccr7). Además, hemos descrito como la integrina alfa4beta1 induce la formación de podosomas en estas células tumorales, así como la localización de mmp-9 activa en estas estructuras invasivas. aunque mmp-9 es una proteasa s oluble, también se ha detectado anclada en la superficie de las células llc-b. Hemos estudiado las asociaciones moleculares y las posibles funciones de esta mmp-9 anclada a membrana. Nosotros demostramos que las células llc-b, pero no los linfocitos b normales, son capaces de unir mmp-9, tanto la proforma como la forma activa, en forma soluble o inmovilizada. Esta interacción está mediada por la integrina alfa4beta1 y una isoforma de 190 kda de cd44v, formando ambas un nuevo complejo de anclaje en la membrana de células llc-b. El dominio hemopexina de mmp-9 resulta fundamental para este anclaje. Además, la mmp-9 unida a la membrana celular puede ser activada, y se encarga de regular la migración celular inhibiéndola de forma catalítico-depe ndiente. analizando otros posibles papeles de la mmp-9 anclada a membrana, hemos descrito una nueva función para esta mmp. Nosotros hemos observado como la unión de mmp-9 a la superficie de células llc-b induce supervivencia celular a través de la a ctivación de lyn quinasa, stat3 y la proteína mcl-1. Es más, esta función no requiera la actividad proteolítica de mmp-9, sino únicamente su interacción con los receptores celulares. Todo ello demuestra que mmp-9 posee nuevas proí¬edades desconocidas
Datos académicos de la tesis doctoral «Regulación y función de la metaloproteinasa de matriz (mmp-9) en la leucemia linfocítica crónica b y su papel en la patogénesis de la enfermedad«
- Título de la tesis: Regulación y función de la metaloproteinasa de matriz (mmp-9) en la leucemia linfocítica crónica b y su papel en la patogénesis de la enfermedad
- Autor: Javier Redondo Muñoz
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 25/03/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- ángeles García Pardo
- Tribunal
- Presidente del tribunal: agustin gregorio Zapata gonzalez
- alicia García arroyo (vocal)
- Francisco Sanchez Madrid (vocal)
- joaquín Teixidó calvo (vocal)