Tesis doctoral de Silvia Espejel Carbajal
En este trabajo doctoral se estudió el papel de las proteínas de reparación de dna, ku86, dna-pkcs y parp-1, en la función de telómero, el envejecimiento y el cáncer. Demostramos que los fibroblastos primarios de ratón con telómeros críticamente cortos (g4 terc-/-), tienen una disfunción telomérica similar a la provocada por la deficiencia de ku86. Estas disfunción induce senescencia prematura y evita la inmortalización espontánea de los fibroblastos. con el análisis de diferentes fondos genéticos de ratones terc-/- deficientes a su vez, ya sea en ku86, dna-pkcs o parp-1 concluimos que ku86 y dna-pkcs median las fusiones extremo-extremo originadas por los telómeros críticamente cortos y que la ausencia de ambas proteínas no afecta la longitud del g-strand overhang. Así mismo, demostramos que ku86 es un regulador negativo de la telomerasa, mientras que dna-pkcs participa con ésta para mantener los telómeros. Confirmamos, por otra parte, que parp-1 no participa en el mantenimiento del telómero, ni afecta su función. analizamos el fenotipo de ratones deficientes en dna-pkcs-/- y vimos que, comaprados con los wild-type, estos ratones tinenen una longevidad menor, envejecen prematuramente, son más pequeños y son más susceptibles de desarrollar linfomas de timo y atrofia intestinal. el estudio detallado del fenotipo de los ratones terc-/- simultáneamente deficientes en ku86, dna-pkcs o parp-1 demostró que ku86 y dna-pkcs aceleran la tasa de mortalidad y los defectos proliferativos provocados por el acortamiento progresivo de los telómeros. Así mismo encontramos un sinergismo entre el acortamiento telomérico progresivo y la pérdida de ku86, dna-pkcs, y en menor grado parp-1, en el envejecimiento prematuro. Ninguno de los tres modelos desarrolla tumores espontáneos.
Datos académicos de la tesis doctoral «Telómeros y proteínas de reparación de dna: implicaciones en el envejecimiento y el cáncer«
- Título de la tesis: Telómeros y proteínas de reparación de dna: implicaciones en el envejecimiento y el cáncer
- Autor: Silvia Espejel Carbajal
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 26/03/2004
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- María Antonia Blasco Marhuenda
- Tribunal
- Presidente del tribunal: jose Fernandez piqueras
- jordi Surralles calonge (vocal)
- anna Genesca garrigosa (vocal)
- augusto Silva gonzalez (vocal)