Tesis doctoral de Natalia Soledad Sotelo
El cáncer es una enfermedad compleja, originada por la transformación de células normales en células tumorales o cancerosas. Dicha transformación, generalmente, requiere que se produzcan alteraciones genéticas en proto-oncogenes y/o supresores tumorales. Los supresores tumorales constituyen un grupo de proteínas capaces de controlar la división celular, promover apoptosis y suprimir la metástasis. Los supresores tumorales pten y apc se encuentran alterados en numerosos cánceres. Ambos poseen un motivo de unión a dominios pdz en sus extremos c-terminales, lo que les permite asociarse con un gran número de proteínas con dominios pdz; sin embargo, no se conoce bien las funciones fisiológicas de estas interacciones. Diversas actividades biológicas son reguladas a través de interacciones dinámicas de dominios de proteínas modulares, como los dominios pdz, con sus correspondientes ligandos. Los dominios pdz ejercen una función de unión a proteínas, reconociendo específicamente secuencias en el extremo c-terminal de las mismas o dimerizando con otros dominios pdz. En nuestro laboratorio, hemos observado que existe una relación entre las proteínas con dominios pdz que interaccionan pten y apc, posiblemente porque los motivos de unión a pdz de ambos son de la misma clase (clase i). En base a esto, hemos realizado un análisis comparativo de los ligandos con dominios pdz de los supresores tumorales pten y apc. Hemos analizado la interacción de pten y apc con las proteínas hdlg (proteína de andamiaje de la familia maguk, con actividad supresora tumoral y tres dominios pdz) y ptp-bas/ptp-bl (una fosfatasa de tirosinas con cinco dominios pdz que participa en procesos celulares de proliferación, diferenciación y muerte celular). Hdlg interacciona a través de su dominio pdz2 con pten, mientras que apc se asocia a los tres dominios pdz de hdlg. Las uniones son de tipo canónico y permiten la formación de un complejo ternario pten·hdlg·apc. Por otro lado, describimos la interacción de pten con ptp-bas/ptp-bl. Pten se une al dominio pdz2 de ptp-bas/ptp-bl, y esta unión se ve favorecida por determinadas configuraciones de los dominios pdz. El penúltimo aminoácido del extremo c-terminal de pten y apc es importante para la especificidad de la unión a los dominios pdz de ptp-bas/ptp-bl, magi2 y mast205. La unión de pten con hdlg o ptp-bas/ptp-bl incrementa su eficiencia en la inhibición de akt. Por último, hemos observado una relación inversa en la expresión de pten y ptp-bas/ptp-bl en líneas celulares de cáncer de mama y osteosarcoma que sobre-expresan pten de manera estable, y hemos visto que el tratamiento de estas células con insulina o egf aumentó la expresión de ptp-bas/ptp-bl.
Datos académicos de la tesis doctoral «Interacción de los supresores tumorales pten y apc con dominios pdz«
- Título de la tesis: Interacción de los supresores tumorales pten y apc con dominios pdz
- Autor: Natalia Soledad Sotelo
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 23/09/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Rafael Pulido Murillo
- Tribunal
- Presidente del tribunal: federico Pallardo calatayud
- Ana Cuenda mendez (vocal)
- Francisco Estruch ros (vocal)
- carmen Blanco aparicio (vocal)